Phase II
Erste Phase II Studie mit Etanercept bei ankylosierender Spondylitis
Studiendesign:
Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie
40 Patienten mit aktiver AS
Studienmedikation: Etanercept 25 mg (n=20) zweimal wöchentlich vs. Placebo (n=20)
Begleitmedikation: NSAR, Corticosteroide und DMARDs
Kombinierter primärer Endpunkt nach 4 Monaten:
Morgensteifigkeit, Wirbelsäulenschmerzen, funktioneller Status, Lebensqualität und Gelenkschwellung
Eine erste Phase II-Studie (Brandt et al 2003) wurde mit 40 Patienten mit AS doppelblind, placebokontrolliert und randomisiert mit Etanercept 25 mg zweimal wöchentlich oder Placebo über 4 Monate durchgeführt. Die Patienten der Etanercept-Gruppe erhielten Etanercept während des gesamten 10-monatigen Beobachtungszeitraums. Den Patienten der Placebo-Gruppe verabreichte man zunächst 4 Monate lang Placebo und stellte sie dann für die folgenden 6 Monate auf Etanercept um. Eine laufende NSAR-, Corticosteroid- oder DMARD-Therapie durfte während der Studie fortgesetzt werden.
Anhand verschiedener Kriterien der Krankheitsaktivität, wie z. B. Morgensteifigkeit, Wirbelsäulenschmerzen, funktioneller Status, Lebensqualität und Schwellung peripherer Gelenke, ließ sich in der Etanercept-Gruppe eine rasche und signifikante Besserung nachweisen.
Beim Vergleich der Ergebnisse (mindestens 20prozentiges Ansprechen auf die Therapie) waren die Unterschiede zwischen den Gruppen (Etanercept gegenüber Placebo) bereits nach einem Monat signifikant zugunsten von Etanercept (p < 0,001). Dieser signifikante Vorteil für Etanercept blieb im weiteren Verlauf nach 3 Monaten (p=0,03) und nach 4 Monaten (p=0,004) bestehen.
In der sich anschließenden offenen Phase der Studie wurde hingegen kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen gesehen, d. h. die Patienten aus der Placebo-Gruppe, die in dieser Phase nun ebenfalls Etanercept erhielten, erfuhren eine vergleichbare Besserung.
Etanercept wurde insgesamt gut vertragen. Es fanden sich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der unerwünschten Ereignisse in den beiden Studienarmen.
Phase II Multicenterstudie mit Etanercept bei ankylosierender Spondylitis
In eine weitere Phase II-Multicenterstudie wurden randomisiert, doppelblind, placebokontrolliert 30 Patienten mit aktiver AS ohne Begleittherapie mit DMARDs oder Corticosteroiden mit Etanercept 25 mg zweimal wöchentlich (n=14) vs. Placebo (n=16) behandelt.
Die Studie lief über sechs Wochen placebokontrolliert. Es folgte ein sechsmonatiges Follow-up. Eine Begleitmedikation mit DMARDs oder Steroiden war nicht erlaubt.
Primärer Endpunkt war eine 50 %ige Besserung des BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index). Der BASDAI ist ein unabhängiges Instrument, mit dem Parameter der Krankheitsaktivität erfasst werden. Der BASDAI beruht auf der subjektiven Einschätzung von Schmerzen, Steifigkeit, Müdigkeit, Schwellung und Beschwerden durch die Patienten anhand einer VAS beruht.
Nach 6 Wochen hatten 57 % der Patienten unter Etanercept vs. 6 % der Patienten unter Placebo den BASDAI-Endpunkt erreicht (p=0,004). Auch die Schmerzen, Funktion, Mobilität, BASMI (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index), Lebensqualität und die mittleren CRP-Spiegel verbesserten sich signifikant unter Etanercept, jedoch nicht unter Placebo.
Um das klinische Ansprechen über einen längeren Zeitraum und den Einfluss von Etanercept auf strukturelle Schäden mittels Kernspintomographie (MRT) zu untersuchen, wurde eine zweijährige Verlängerung der Studie durchgeführt. Insgesamt 26 Patienten wurden weiter mit zweimal wöchentlich 25 mg Etanercept ohne Begleittherapie mit DMARDs oder Corticosteroiden behandelt.
Primärer klinischer Endpunkt war der Anteil an Patienten mit einem BASDAI >= 50% nach 102 Wochen. Entzündliche Läsionen an der Wirbelsäule wurden quantitativ mittels MRT ermittelt.
54% der Patienten erreichten sowohl das Ansprechen nach BASDAI >= 50% als auch eine 40%ige Besserung nach den ASAS-Kriterien. 43 % der Patienten waren in einer Teilremission. Die Wirksamkeit von Etanercept hielt über den gesamten Studienverlauf an.
Die spinalen Läsionen besserten sich um 75%. Nach zwei Jahren waren jedoch bei 64% der Patienten noch minimale Entzündungszeichen an der Wirbelsäule zu erkennen.
Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurden zwei Phase-III-Studien eingeleitet.
