Tofacitinib in Kombination mit Methotrexat bei Patienten mit aktiver Rheumatoider Arthritis mit unzureichendem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren: eine randomisierte Phase III Studie
In dieser Studie über sechs Monate mit therapierefraktären RA-Patienten zeigte Tofacitinib in Kombination mit MTX schnelle und klinisch relevante Verbesserungen der Symptome und der körperlichen Einschränkungen bei Rheumatoiden Arthritis mit überschaubarem Sicherheitsprofil. Tofacitinib stellt daher möglicherweise eine effektive Therapieoption für Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren dar.
Tofacitinib ist ein neuartiger, oral anzuwendender Inhibitor der Janus-Kinasen (JAK). Im Gegensatz zu anderen modernen Arzneimitteln zur Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA), die gegen extrazelluläre Ziele wie proinflammatorische Zytokine gerichtet sind, wird mit Tofacitinib ein neuartiges Wirkprinzip verfolgt: Es greift direkt in die intrazellulären Signalwege ein, die im Netzwerk der inflammatorischen Zytokine von zentraler Bedeutung sind.
An dieser doppelblinden PhaseIII Studie waren 82 Zentren in 13 Ländern, inkl. Nordamerika, Europa und Lateinamerika beteiligt. Dreihundertneunundneunzig Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit mäßig schwerer bis schwerer RA, die unzureichend auf TNF-Inhibitoren angesprochen hatten, wurden randomisiert mittels eines automatisierten Internet- oder Telefonsystems auf eine zweimal tägliche Therapie mit Tofacitinib 5 mg (n=133); Tofacitinib 10 mg (n=134) oder Placebo (n=132), alle in Kombination mit Methotrexat (MTX) eingestellt. Nach drei Monaten wurden die Placebo-Patienten auf entweder zweimal täglich Tofacitinib 5 mg (n=66) oder 10 mg (n=66) eingestellt.
Ergebnisse nach drei Monaten: 55 von 132 Patienten unter 5 mg Tofacitinib zweimal täglich (41,7%, p= 0,0024 vs Placebo) und 64 von 133 Patienten unter Tofacitinib 10 mg zweimal täglich (48,1%, p<0,0001 vs Placebo) erfüllten die ACR20 Kriterien.
Die Verbesserungen der körperlichen Funktionsfähigkeit - gemessen mit dem HAQ-DI - betrug −0,43, p<0,0001 im Vergleich zu Placebo für 5 mg Tofacitinib und -0,46, p<0,0001 vs Placebo für 10 mg Tofacitinib.
Remissionen – definiert als ein DAS28<2,6 - wurden bei acht von 119 Patienten unter 5 mg Tofacitinib (6,7%, p=0,0496 vs Placebo), elf von 125 Patienten unter 10 mg (8,8%, p=0,0105 vs Placebo) und zwei von 120 Patienten unter Placebo (1,7%) beobachtet.
Die Daten zur Sicherheit stimmten mit den Daten aus anderen PhaseII und PhaseIII Studien überein. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen in dem Zeitraum von bis zu drei Monaten in den Verumgruppen waren: Diarrhoe (13 von 267, 4,9%), Nasopharyngitis (11 von 267, 4,1%), Kopfschmerzen (11 von 267, 4,1%), und Infektionen des Harnweges (acht von 267, 3,0%). Unter Placebo dominierte Übelkeit (neun von 132, 6,8%).
Interpretation der Autoren
In dieser Studie über sechs Monate mit therapierefraktären RA-Patienten zeigte Tofacitinib in Kombination mit MTX schnelle und klinisch relevante Verbesserungen der Symptome und der körperlichen Einschränkungen bei Rheumatoiden Arthritis mit überschaubarem Sicherheitsprofil. Tofacitinib stellt daher möglicherweise eine effektive Therapieoption für Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf TNF-Inhibitoren dar.
Literatur Links
Tofacitinib (CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial
Prof Gerd R Burmester MD a , Ricardo Blanco MD b, Christina Charles-Schoeman MD c, Prof Jürgen Wollenhaupt MD d, Cristiano Zerbini MD e f, Birgitta Benda MD g, David Gruben PhD h, Gene Wallenstein PhD h, Sriram Krishnaswami PhD h, Samuel H Zwillich MD h, Tamas Koncz MD i, Koshika Soma MD h, John Bradley MD h, Charles Mebus PhD h, on behalf of the ORAL Step investigators
The Lancet, Early Online Publication, 5 January 2013
doi:10.1016/S0140-6736(12)61424-X
Abstract
