Atacicept bei Patienten mit rheumatoider Arthritis
Atacicept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das die Zellfunktion und Überlebensdauer von B-Zellen reguliert. Ziel der vorliegenden Phase Ib Studie war, die Verträglichkeit zu testen und Daten zur Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und erste klinische Daten zu sammeln.
Atacicept (in der Vergangenheit als TACI-Ig bekannt) von Merck Serono ist ein Fusionsprotein, das aus dem extrazellulären Anteil des TACI-Rezeptors besteht, der an die Fc-Domäne von menschlichem IgG angekoppelt wurde. TACI (Transmembrane Activator and CAML-interactor) ist ein auf der B-Zelle liegender Rezeptor, über den der B-Zelle durch das Andocken von BlyS (B-lymphocyte Stimulator) und APRIL (A Proliferation-Inducing Ligand) ein Überlebenssignal vermittelt wird.
Atacicept ist ein löslicher TACI-Rezeptor und bindet BlyS und APRIL. Im Ergebnis wirkt Atacicept damit als Antagonist dieser beiden Faktoren, die beide die B-Zell-Funktion und die Überlebensdauer von B-Zellen regulieren und damit eine bedeutende Rolle bei der Entstehung und Chronifizierung von Autoimmunprozessen spielen
Methodik
73 Patienten wurden in diese multizentrische, randomisierte, placebokontrollierte Phase Ib-Studie mit verschiedenen Dosierungen aufgenommen.
Die Patienten erhielten Atacicept (70, 210 oder 630 mg) oder Placebo als Einmalgabe oder als wiederholte Gabe in zweiwöchentlichem Abstand (3x 70 mg, 3x 210 mg oder 7x 420 mg). Die Studie dauerte zehn Wochen, gefolgt von einem Followup drei Monate nach der letzten Verabreichung.
Ergebnisse
Atacicept wurde gut vertragen. Zwischen Verum und Placebo wurden nur geringe Unterschiede beobachtet.
Das pharmakokinetische Profil war nicht-linear, jedoch für alle Dosierungen konstant und berechenbar.
Während der Behandlung nahmen die Immunglobuline (insbesondere IgM) und der Rheumafaktor ab. Eine eindeutige Verminderung der Antikörpern gegen cyclische citrullinierte Peptide wurde in der Patienten Gruppe gesehen, die sieben Mal mit 420 mg behandelt worden waren.
Die B-Zell Antwort verlief in zwei Phasen: zunächst ein vorübergehender Anstieg (hauptsächlich von B-Gedächtniszellen), gefolgt von einer dosisabhängigen Abnahme (hauptsächlich von reifen B-Zellen).
In der Gruppe, die drei Monate behandelt worden war, wurde eine tendenzielle Verbesserung der RA dokumentiert. Es wurden jedoch nur kleine Effekte auf die Blutsenkungsgeschwindigkeit oder das C-reaktive Protein gemessen.
Schlussfolgerung
Atacicept wurde sowohl systemisch wie auch lokal gut vertragen. Die Ergebnisse zeigen, dass die biologische Aktivität von Atacicept mit dem Wirkmechanismus übereinstimmen.
Literatur und Link
P. P. Tak, R. M. Thurlings, C. Rossier, I. Nestorov, A. Dimic, V. Mircetic, M. Rischmueller, E. Nasonov, E. Shmidt, P. Emery, A. Munafo
Atacicept in patients with rheumatoid arthritis: Results of a multicenter, phase Ib, double-blind, placebo-controlled, dose-escalating, single- and repeated-dose study
Arthritis & Rheumatism 2008, 58; 1: 61 - 72
Abstract
