Glukokortikoidresistenz bei entzündlichen Erkrankungen
Die Autoren des "National Heart and Lung Institute, Imperial College", London, UK, beschreiben im Lancet die Glukokortikoid-resistenz, wie man sie bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen häufig sieht. Sie diskutieren die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen, alternative Therapeutika und wie man gegebenenfalls die Glukokortikoidresistenz rückgängig machen kann.
Zu den Erkrankungen, bei denen die Glukokortikoidresistenz eine der Hauptbarrieren für die Therapie darstellt, gehören chronisch obstruktive Lungenerkrankungen und das akute respiratorische Stress-Syndrom.
Auch bei Patienten mit Asthma, rheumatoider Arthritis und entzündlichen Darmerkrankungen ist ein Nichtansprechen auf Glukokortikoide ein Problem.
Derzeit sind verschiedene molekulare Mechanismen für die Entstehung einer Glukokortikoidresistenz identifiziert:
o Aktivierung des MAP(mitogen-activated
protein)-Kinase-Wegs durch
bestimmte Zytokine
o Übermäßige Aktivierung des
Transkriptionsfaktor Aktivatorproteins 1
o Reduzierte Expression der Histon-
Deacetylase-2 (HDAC2)
o Erhöhter Makrophagen Migrations-hemmender Faktor
o Erhöhter über P-Glycoprotein vermittelter Medikamentenefflux
Patienten mit einer Glukokortikoidresistenz können mit einem breiten Spektrum alternativer anti-entzündlicher Medikamente behandelt werden, wie mit Calcineurinhemmern und anderen Immunmodulatoren. Es kommen auch neuartige anti-inflammatorische Entwicklungen in Frage, wie Hemmstoffe der Phosphodiesterase-4 oder des NF-κB.
Zu bedenken ist, dass unter diesen Substanzen mit beträchtlichen Nebenwirkungen zu rechnen ist.
Eine alternative Strategie besteht in der Umkehr der Glukokortikoidresistenz, indem man den zugrunde liegenden Mechanismus blockiert. Dazu gehört beispielsweise:
o Die Hemmung der p38 MAP Kinase
o Die Therapie mit Vitamin D, um die IL-10 Antwort wiederherzustellen
o Die Aktivierung der HDAC2 Expression durch Theophyllin, Antioxidantien, oder
Phosphoinositid-3-Kinase-δ Inhibitoren,
o Die Hemmung des Makrophagen Migrations-hemmenden Faktors und des P-
Glycoproteins
Literatur und Link
Glucocorticoid resistance in inflammatory diseases
Peter J Barnes, Ian M Adcock
The Lancet, Volume 373, Issue 9678, Pages 1905 - 1917, 30 May 2009
doi:10.1016/S0140-6736(09)60326-3
Link zum Astract
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140673609603263/abstract?rss=yes
