In klinischen Studien führen strenge Einschluß- und Ausschlußkriterien zu einer erheblichen Selektion der Patienten. Dies ist aus wissenschaftlichen Gründen notwendig und wird auch von den Zulassungsbehörden verlangt. Die Ergebnisse aus solchen Studien sind damit aber nicht unmittelbar auf die Situation in der täglichen rheumatologischen Praxis übertragbar.

Beobachtungsstudien können diese Kenntnislücke schließen. In der letzten Zeit wurden hauptsächlich Daten für Biologika publiziert. Nun gibt es auch aktuelle Ergebnisse zu Leflunomid (Arava). Auf dem US-amerikanischen Rheumatologenkongress 2006 in Washington wurden die Ergebnisse einer derartigen Kohortenstudie vorgestellt.

Leflunomid (Arava®) gehört zum Standard-Arsenal der langwirksamen Antirheumatika in der Rheumatologie. Es ist zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und der Psoriasisarthritis zugelassen. Wirkung und unerwünschte Wirkungen sind in den klassischen, für die Zulassung erforderlichen Studien entsprechend gut dokumentiert.

In Zulassungsstudien müssen die Auswahlkriterien für die einzuschließenden Patienten vorgegebenen werden. Im Unterschied dazu verfolgen Beobachtungsstudien das Ziel, Erkenntnisse zu individuellen Fällen einer Kohorte - ohne Vorgabe von Ein- und Ausschlusskriterien - zu dokumentieren und auszuwerten. Diese Vorgehensweise kommt der Behandlung des individuellen Patienten mit seinen häufig vom „Studienpatienten“ abweichenden Besonderheiten in der Routine am nächsten.

Wie sieht nun die Leflunomid-Therapie in der täglichen rheumatologischen Praxis aus? Zur Beantwortung dieser Frage wurde in Österreich eine prospektive multizentrische Beobachtungsstudie mit 435 RA-Patienten durchgeführt.

Methodik: 435 Patienten mit rheumatoider Arthritis wurden in diese prospektive, multizentrische Beobachtungsstudie einbezogen. An Wirksamkeitsparametern wurden der Gelenkstatus, die Morgensteifigkeit, BSG, CRP, die Schmerzintensität und das Allgemeinbefinden zu Beginn, nach drei und sechs Monaten dokumentiert.

Das Ansprechen auf die Therapie wurde mit dem DAS28/3 (ohne allgemeinem Gesundheitsstatus), dem vereinfachten Disease Activity Index (SDAI) und dem Clinical Activity Index (CDAI) evaluiert. Die Patienten wurden bei jeder Visite zu unerwünschten Wirkungen befragt.

349 Patienten kamen zu den drei Visiten. Bei 306 Patienten, deren Daten vollständig zur Verfügung standen, wurde eine Wirksamkeitsanalyse durchgeführt. 186 Patienten wurden mit niedrig dosierten Glukokortikoiden behandelt.

Ergebnisse: 225 Patienten wiesen zu Studienbeginn eine hohe Krankheitsaktivität auf (DAS28/3 >5,1). Nach drei Monaten zeigten 9,2% ein gutes und 46,4% ein moderates Ansprechen auf die Leflunomid-Therapie. Nach sechs Monaten hatten insgesamt 77,1% (16% gut, 61,1% moderat) der Patienten auf die Behandlung angesprochen.

Bei 24 Patienten wurde abschließend ein DAS28/3 von <=2,6 (remissions-ähnlicher Status) und bei 36 ein DAS28/3 zwischen 2,6 und 3,2 (niedrige Krankheitsaktivität) errechnet. 188 Patienten zeigten eine moderate Krankheitsaktivität. Für alle erhobenen Wirksamkeitsparameter wurde ein signifikanter Unterschied zwischen Eingangsuntersuchung und Folgeuntersuchungen festgestellt: Reduktion im SDAI: 55%, CDAI: 54% und DAS28/3: 26% (p<0,05).

Leflunomid wurde bei 47 (10,8%) Patienten aus folgenden Gründen abgesetzt: Unwirksamkeit bei 14 (3,2%) und unerwünschte Wirkungen bei 17 (9,3%) Patienten. Wegen gastrointestinaler Probleme beendeten 10 (2,3%) der Patienten die Therapie. Eine Hypertonie führte bei 4 (1%) der Patienten zum Therapieabbruch. Zwei (0,5%) Patienten verstarben während der Studie. Ein Patient, der zusätzlich zu der rheumatoiden Arthritis an einer Silikose und Lungenfibrose litt, verstarb an einer Lungenentzündung mit Sepsis. Der zweite Todesfall wurde auf ein Herzversagen bei Lungenentzündung und Emphysem bei einem Patienten mit COPD und rezidivierenden Infektionen zurückgeführt. Beide Vorfälle wurden von den Prüfärzten in möglichem kausalem Zusammenhang mit der Studienmedikation gesehen.

Schlussfolgerung: In dieser Beobachtungsstudie unter Bedingungen des täglichen Lebens führte Leflunomid bei RA-Patienten nach drei und sechs Monaten zu einer signifikanten Verbesserung klinischer und serologischer Parameter. Leflunomid wurde generell gut vertragen. Zwei (0,5%) Patienten verstarben jedoch während der Beobachtungszeit an durch Infektionen ausgelösten Komplikationen.

Literatur und Links:

 Abstract 492/492. Effectiveness and Tolerability of Leflunomid in Daily Practice: A Multicenter Observational Study
Jeanette Wolf, Daniel Aletaha, Edmund Cauza, Attila Dunky, Dietmar Geissler, Manfred Herold, Johann Hitzelhammer, Guenter Krejs, Burkhard Leeb, Valerie Nell, Herta Prokesch, Michael Schirmer, Ulrike Stuby, Andrea Studnicka-Benke, Josef S. Smolen.

 Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational cohort study: comparison of patients according to their eligibility for major randomized clinical trials
Zink A, Strangfeld A, Schneider M, Herzer P, Hierse F, Stoyanova-Scholz M, Wassenberg S, Kapelle A, Listing J.
German Rheumatism Research Centre and Charite University Medicine, Berlin, Germany.
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 Kineret: efficacy and safety in daily clinical practice: an interim analysis of the Kineret response assessment initiative (kreative) protocol.
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 Real-world effectiveness of select biologic and DMARD monotherapy and combination therapy in the treatment of rheumatoid arthritis: results from the RADIUS observational registry.
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 A Norwegian DMARD register: prescriptions of DMARDs and biological agents to patients with inflammatory rheumatic diseases.
Kvien TK, Heiberg, Lie E, Kaufmann C, Mikkelsen K, Nordvag BY, Rodevand E. R
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