Die Kombination von Ciclosporin mit Leflunomid erwies sich den jeweiligen Monotherapien bei den anspruchsvolleren ACR50 und -70 Kriterien als überlegen.

Ciclosporin (CSA) ist ein zyklisches Polypeptid, das die ruhenden Lymphozyten blockiert. Es hemmt die Produktion und Freisetzung von Zytokinen, einschließlich des Interleukin-2 und des T-Zell-Wachstumsfaktors.

Aufgrund dieser Eigenschaften wird Ciclosporin als Immunsuppressivum seit mehr als 20 Jahren gegen Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation eingesetzt. Außerdem ist Ciclosporin ein etabliertes Medikament zur Behandlung selektierter Autoimmunerkrankungen, wie der schweren rheumatoiden Arthritis (RA).

Leflunomid ist ein Prodrug. Sein aktiver Metabolit besitzt immunmodulierende Eigenschaften. Der Hauptwirkungs-Mechanismus ist die reversible Hemmung des Enzyms Dihydroorotatdehydrogenase. Das Enzym ist maßgeblich an der De-novo-Synthese des Pyrimidin-Ribonucelotids Uridinmonophosphat (UMP) beteiligt. Stimulierte T-Lymphozyten sind bei ihrer Vermehrung auf die De-novo-Synthese von UMP angewiesen. Unter Leflunomid bleibt aufgrund des beschriebenen Mechanismus die proliferative Reaktion von Mitogen-stimulierten menschlichen Lymphozyten aus.

Methodik

106 Patienten mit aktiver RA, bei denen die Behandlung mit Methotrexat (MTX) oder mit mindestens einem anderen DMARD (Disease Modifying Antirheumatic Drug) erfolglos verlaufen war, wurden in eine prospektive, offene Studie über 12 Monate eingeschlossen.

Die Patienten wurden randomisiert entweder auf 2,5 bis 5 mg/kg/Tag CSA, 20 mg/Tag Leflunomid (LEF) oder die Kombination (Kombi) aus beiden Medikamenten eingestellt. Die Dosierung und die Therapieüberwachung erfolgten gemäß den zugelassenen Empfehlungen für die drei Arzneimittel.

Primärer Endpunkt waren die Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) für ein20%iges, -50%iges und 70%iges Ansprechen auf die Therapie. Als sekundärer Wirksamkeitsendpunkt diente der Disease Activity Index mit 28 Gelenken (DAS28). Die klinischen Untersuchungen wurden zu Studienbeginn, nach zwei und vier Wochen, bis zu einem halben Jahr monatlich und darauf bis zum Studienende im Abstand von zwei Monaten vorgenommen.

Ergebnisse

Ein Studienabbruch musste bei zwei Patienten (keine Wirkung) unter CSA, neun Patienten unter LEF (N=4 keine Wirkung, N=4 unerwünschte Wirkung, N=1 nicht auf die Medikation zurückzuführender tödlicher Herzinfarkt) und vier Patienten unter der Kombinationstherapie (N=2 keine Wirkung, N=2 unerwünschte Wirkung) vorgenommen werden. Die CSA-Dosierungen waren in der Mono- und der Kombinationsgruppe vergleichbar.

Zu Studienende war kein signifikanter Unterschied zwischen den drei Gruppen hinsichtlich des ACR20 Ansprechens festzustellen (CSA: 82%, LEF: 69%, Kombi: 82%).

Auch der Vergleich der Abnahme beim DAS28 erbrachte keinen signifikanten Unterschied (CSA: -2,53, LEF: -2,28, Kombi: -2,74). Die Kombination erwies sich den Monotherapien jedoch bei den ACR50 und -70 Kriterien als überlegen (Abbildung).

Nach 12 Monaten wurde unter der Kombinationstherapie bei zehn Patienten, bei sechs Patienten unter CSA und bei fünf Patienten unter LEF ein DAS28 <3,2 errechnet. Auch die Glucocorticoid-Dosis konnte unter der Kombinationstherapie stärker reduzierte werden als unter der jeweiligen Monotherapie. Die Kombi-Patienten nahmen im Mittel noch 3,8 mg, die CSA-Patienten 5,2 und die LEF-Patienten 4,7 mg Steroid.

Kein Unterschied zwischen den Behandlungsstrategien gab es hinsichtlich der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen. Auch wurden keine unerwartenden oder schwerwiegenden unerwünschte Arzneimittelwirkungen in der Kombinationsgruppe beobachtet.

Zu Studienende war unter CSA eine signifikante Erhöhung des Serumkreatinins festzustellen. Unter LEF traten zwei Fälle eines Erythema multiforme auf, die in beiden Fällen zum Therapieabbruch zwangen.

Diskussion und Schlussfolgerung

Anhand der Ergebnisse wurde gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit Ciclosporin und Leflunomid insbesondere bei den anspruchsvolleren ACR50 und ACR70 Parametern der jeweiligen Monotherapie überlegen war.
Den Grund dafür sehen die Autoren in der relativ hohen Dosierung in der Kombination und in der unterschiedlichen Wirkungsweise.

Als ermutigend wurde auch die vergleichsweise gute Verträglichkeit der Kombinationstherapie gesehen. Obwohl beide Medikamente eine Blutdruckerhöhung bewirken können, wurde eine massive Verschlechterung einer bestehenden Hypertension nicht beobachtet.

Die Therapie rheumatischer Erkrankungen mit Biologicals stellt zwar in der letzten Zeit einen überzeugenden Fortschritt dar, es profitieren jedoch nicht alle Patienten davon. Die Autoren sehen in den Ergebnissen ihrer Studie eine alternative Therapieoption bei schwerer rheumatoider Arthritis.

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