Bildnachweis: Daily News. An official publication of the American College of Rheumatology. http://www.nxtbook.com/tristar/acr/day4_2010/index.php#/34/OnePage

Überblick über die Wirksamkeitsparameter in der ORAL SOLO Studie (alle Werte in Monat 3):

Tasocitinib ist ein neuartiger, oral anzuwendender Hemmstoff der Janus-Kinase (JAK), der sich derzeit in der klinischen Erprobung befindet. Untersucht wird, ob Tasocitinib als gezielter Immunmodulator möglicherweise eine krankheits-modifizierende Wirkung bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis zeigt.

Das Wirkprinzip von Tasocitinib ist neuartig und unterscheidet sich von dem anderer Arzneimittel zur Behandlung der RA: Während andere Arzneimittel primär gegen extrazelluläre Zielmoleküle wie beispielsweise proinflammatorische Zytokine gerichtet sind, greift Tasocitinib direkt in die intrazellulären Signalwege ein, die im Netzwerk der inflammatorischen Zytokine von zentraler Bedeutung sind.

Auf der Jahrestagung des American College of Rheumatology (ACR) wurden die Ergebnisse zweier Studien zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Tasocitinib (CP-690550) bei rheumatoider Arthritis vorgestellt.

Die vorgestellten Ergebnisse der Phase-III-Studie ORAL Solo [#L8, 1] zeigen, dass unter einer Monotherapie mit dem oralen JAK-Inhibitor Tasocitinib zwei primäre Studienendpunkte erreicht werden konnten.

Unter der Behandlung mit Tasocitinib trat nach drei Monaten eine im Vergleich mit Placebo statistisch signifikante Reduktion der Symptomatik (ACR20-Ansprechen) sowie eine Verbesserung der körperlichen Funktionsfähigkeit (HAQ-DI) einer mittelschweren bis schweren rheumatoiden Arthritis ein.

Beim dritten primären Endpunkt, dem Anteil an Patienten mit einer Remission (definiert als DAS28-4(ESR)-Werts < 2,6), zeigte sich unter Tasocitinib nach drei Monaten eine numerische Überlegenheit gegenüber Placebo, die Differenz war aber nicht statistisch signifikant.

„Die statistisch signifikanten und klinisch relevanten Verbesserungen, die wir in der Studie ORAL Solo bei einem Teil der mit Tasocitinib als Monotherapie behandelten Patienten beobachten konnten, stimmen uns zuversichtlich“, so Privat-Dozent Dr. Peter-Andreas Löschmann, medizinischer Leiter des Geschäftsbereichs Specialty Care bei Pfizer. „Die Forschung an neuen Therapiemöglichkeiten bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis hat nach wie vor große Bedeutung. Wir erwarten mit Spannung die Ergebnisse der weiteren Phase-III-Studien des ORAL-Programms mit Tasocitinib.“

Ebenfalls vorgestellt wurden Ergebnisse der Studie ORAL Sequel [#1029, 2; #2171,  3] einer offenen Verlängerungsstudie der Phase II/III. Die Sicherheitsergebnisse dieser Studie entsprachen den Erkenntnissen aus dem weltweiten klinischen Phase-II-Programm zur rheumatoiden Arthritis(RA). Zudem konnte in dieser Studie gezeigt werden, dass die Wirksamkeit von Tasocitinib (CP-690550) als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat über 24 Monate aufrechterhalten blieb.

ORAL Solo [#L8,1]: Studiendesign und Ergebnisse
Bei der Studie ORAL Solo handelte es sich um eine randomisierte, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie mit einer Dauer von sechs Monaten. In die Studie eingeschlossen wurden 611 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA, die zuvor auf mindestens ein antirheumatisches Basistherapeutikum (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD) unzureichend angesprochen hatten.

Die Patienten erhielten Tasocitinib (CP-690550) als Monotherapie in einer Dosierung von entweder 5 oder 10 mg oder ein Placebo; die Anwendung erfolgte zweimal täglich. Nach drei Monaten wurden die Patienten der Placebogruppe randomisiert und verblindet auf Tasocitinib 5 mg oder 10 mg umgestellt.

Primäre Endpunkte waren die Rate an Patienten mit ACR20-Ansprechen, die mittlere Veränderung des HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index) sowie das Erreichen eines DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) Werts von < 2,6. Alle primären Endpunkte wurden in Monat 3 beurteilt. Zu den sekundären Endpunkten zählten die Rate an Patienten mit ACR50- bzw. ACR70-Ansprechen sowie die mittlere Veränderung des DAS28.

Hinsichtlich der Parameter ACR20, ACR50 bzw. ACR70, HAQ-DI und DAS28 zeigte sich sowohl eine Dosis- und Zeit abhängige Verbesserung. Hinsichtlich des ACR20-Ansprechens war bereits in Woche 2 zum ersten Messzeitpunkt nach dem Beginn der Behandlung eine Differenz gegenüber Placebo zu beobachten.

Die Sicherheitsergebnisse der Studie ORAL Solo entsprachen den Erkenntnissen aus dem weltweiten klinischen Phase-II-Programm zur RA. Die Häufigkeit an unerwünschten Ereignissen war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse wurden bei 4,1 Prozent der Patienten beschrieben. Außerdem kam es in Monat 3 zu einem Rückgang der Zahl der neutrophilen Granulozyten und des Hämoglobinspiegels sowie zu einem Anstieg des Cholesterinspiegels. Anschließend zeigte sich eine Tendenz zur Stabilisierung dieser Veränderungen. Neue Sicherheitshinweise wurden nicht beobachtet.

ORAL Sequel [#1029, 2, #2171, 3]: Studiendesign und Ergebnisse
Bei der Studie ORAL Sequel handelt es sich um eine laufende Studie der Phase II/III zur Evaluierung der Langzeitsicherheit und -wirksamkeit von Tasocitinib 5 mg oder 10 mg zweimal täglich in der Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven RA bei Patienten, die zuvor an einer anderen randomisierten Studie mit Tasocitinib teilgenommen hatten.

Die Aufnahme in die unverblindete Verlängerungsstudie ORAL Sequel erfolgt jeweils direkt im Anschluss an die vorangegangene Studie. Die primären Endpunkte sind die sicherheitsbezogenen Laborwerte sowie die gemeldeten UEs.

Zu den sekundären Endpunkten zählen die Rate an Patienten mit ACR20-, ACR50- bzw. ACR70-Ansprechen sowie die mittleren Veränderungen beim DAS28 und beim HAQ-DI.

Die Verträglichkeit und die Wirksamkeit wurden bislang bei 1.070 Patienten über einen Zeitraum von 24 Monaten beobachtet und zwischen der Behandlungsgruppe mit der Tasocitinib Monotherapie und der Behandlungsgruppe mit der Kombinationstherapie mit Methotrexat verglichen.

Es zeigte sich ein Trend hinsichtlich einer Verbesserung des ACR-Ansprechens im zeitlichen Verlauf (Monate 1-24), wobei die ACR20-Ansprechraten in der Gruppe mit der Tasocitinib-Monotherapie und in der Gruppe der Kombinationstherapie mit Tasocitinib plus Methotrexat in Monat 24 vergleichbar waren.

Hinsichtlich der mittleren DAS28- und HAQ-DI-Scores zeigten sich im zeitlichen Verlauf ebenfalls konstante Verbesserungen gegenüber den jeweiligen  Ausgangswerten.

Neue Sicherheitshinweise wurden in der Studie ORAL Sequel nicht beschrieben. Die häufigsten UEs in allen Gruppen waren Bronchitis, Infektionen des oberen Respirationstrakts sowie Harnwegsinfektionen. Insgesamt 6,3 % der Patienten brachen die Studie aufgrund von UEs ab.

Die unter der Behandlung mit Tasocitinib am häufigsten beschriebene Klasse von schwerwiegenden UEs waren Infektionen (n = 34; 18,1 %). Die entsprechende Inzidenzrate lag bei 2,62 pro 100 Patientenjahre. Es gab zwei Fälle von Tuberkulose (TB): Ein Fall einer disseminierten TB wurde in der Behandlungsgruppe mit der Methotrexat-Hintergrundtherapie beschrieben, ein weiterer TB-Fall zwei Monate nach dem Absetzen von Tasocitinib.

Die Veränderungen, die während der ersten 6-12 Wochen der vorangegangenen randomisierten Studien gegenüber den Ausgangswerten beobachtet worden waren (Anstiege bei den mittleren Werten für das Gesamtcholesterin, das LDL-Cholesterin, das Hämoglobin, das Serumkreatinin und die Leberwerte und Rückgänge bei der mittleren Gesamtzahl der neutrophilen Granulozyten) schritten während der zweijährigen Studie ORAL Sequel nicht fort.

Pfizer prüft Tasocitinib derzeit im Rahmen eines klinischen Studienprogramms bei insgesamt mehr als 4.000 Patienten mit RA. Das ORAL-Programm besteht aus insgesamt sechs klinischen Studien der Phase III, die an 350 Prüfzentren in 35 Ländern weltweit durchgeführt werden. Weitere Informationen unter  www.ORALtrials.com.

Zudem prüft Pfizer Tasocitinib zur oralen Anwendung auch bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis, bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (Morbus Crohn und Colitis ulcerosa) sowie bei Organtransplantatempfängern. Tasocitinib zur topischen Anwendung wird derzeit bei Plaque-Psoriasis und beim Syndrom des trockenen Auges geprüft.

Quelle: Pressemitteilung
Pfizer Deutschland GmbH, Unternehmenskommunikation
Linkstraße. 10, 10785 Berlin

Literatur und Links

 1) ACR 2010 (#L8) Fleischmann RM et al. Phase 3 study of oral JAK inhibitor tasocitinib (CP-690,550) monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis. Presented at the American College of Rheumatology meeting, Nov. 8-11, Atlanta, Georgia.
2) Connell CA et al. (#1029) Tasocitinib (CP-690,550), an orally available selective janus kinase inhibitor, exhibits sustained safety and efficacy in the treatment of rheumatoid arthritis over 24 months. Presented at the American College of
Rheumatology meeting, November 8-11, 2010, Atlanta, Georgia.
3) Connel CA et al. (#2171) Tasocitinib (CP-690,550) appears to be effective and tolerated when administered either as longterm monotherapy or on background methothrexate in patients with rheumatoid arthritis. Presented at the American
college of Rheumatology meeting, November 8-11, 2010, Atlanta, Georgia.

Um die Abstracts zu lesen, gehen Sie bitte auf folgende Seite:

   Welcome to the ACR/ARHP 2010 Scientific Meeting Online Itinerary Builder

und loggen Sie sich als “guest” ein. Auf der dann aufgebauten Seite geben Sie bitte oben links die Abstractnummer (L8, 1029, 2171) ein und rufen Sie den Text auf.

Weitere Informationen zu Tasocitinib auf rheuma-online:

Dienstag, 21.07.2009
 Überprüfung eines neuen Wirkprinzips: Hemmung der Januskinase (JAK) bei Patienten mit aktiver RA

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