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RAPID-1-Studie
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RAPID-1 (Rheumatoid Arthritis: PreventIon of structural Damage) ist eine 52-wöchige, zulassungsrelevante, randomisierte, doppelblinde, placebo-kontrollierte internationale multizentrische Phase-III-Studie zur Prüfung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von zwei unterschiedlichen Dosierungen (200 mg und 400 mg alle 2 Wochen s.c.) von Certolizumab Pegol (Cimzia) in Kombination mit Methotrexat (MTX) im Vergleich zu einer MTX-Monotherapie bei Patienten mit einer rheumatoiden Arthritis (RA) nach vorhergehendem MTX-Versagen. Im Unterschied zu RAPID-2 wurde dabei Certolizumab Pegol nicht in flüssiger Form als Fertigspritze, sondern als Lyophilisat (Trockenpulver mit Lösung zum Zusammenmischen) angewendet. Studienziele waren die Verbesserung der klinischen Symptome einer aktiven RA, die Verbesserung der Funktionskapazität und der Lebensqualität sowie eine Hemmung der Röntgenprogression, d.h. das Aufhalten von entzündlich bedingten Gelenkschäden. Als primäre Endpunkte wurden die ACR-20-Responder-Rate in Woche 24 und die radiologische Progression in Woche 52 definiert (gemessen über den modifizierten Total Sharp Score, mTSS). Sekundäre Endpunkte waren
Aufgenommen in die Studie wurden 982 erwachsene RA-Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren (Klassifikation der RA nach den ACR-Kriterien von 1987)) mit einer Krankheitsdauer von ≥ 6 Monaten und < 15 Jahren. Alle Patienten mussten eine aktive Erkrankung aufweisen, d.h. mindestens 9 druckschmerzhafte Gelenke, mindestens 9 geschwollene Gelenke, eine BSG (nach Westergren) von ≥ 30 mm/h oder ein CRP von > 15 mg/l. Die Patienten hatten zuvor auf eine ausreichend lange durchgeführte und ausreichend hoch dosierte Therapie mit Methotrexat (MTX) nicht oder nicht ausreichend angesprochen („MTX-Versager“), wobei ein MTX-Versagen über eine fehlende oder unzureichende Wirkung von MTX unter einer Dosis von mindestens 10 mg MTX pro Woche und nach einer Therapiedauer von mindestens 6 Monaten definiert war. Zu Studienbeginn mußte MTX für mindestens 2 Monate in einer stabilen Dosis verabreicht worden sein. Eine Therapie mit Cortison war erlaubt, wobei ein Prednison-Äquivalent von ≤ 10 mg/Tag nicht überschritten werden durfte. Ein Ausschlußgrund für die Aufnahme in die Studie war eine unmittelbar vorausgegangene Therapie mit einem anderen TNF-alpha-Blocker bzw. einem anderen Biologikum (im Zeitraum von 6 Monaten vorher; bei Etanercept und Anakinra 3 Monate vorher) sowie ein TNF-Versagen in der Anamnese. Die Patienten wurden in einem Verhältnis von 2:2:1 auf die drei Studienarme aufgeteilt („randomisiert“):
Patienten, die nach 12 und 14 Wochen kein ACR-20-Ansprechen erreicht hatten, wurden als Therapieversager klassifiziert und schieden aus dem ursprünglichen Behandlungsprotokoll aus. Sie hatten allerdings die Möglichkeit, in eine offene Studie (open-label-Extensions-Studie) aufgenommen zu werden und bekamen dann ab der 16. Woche 400 mg Certolizumab Pegol alle 14 Tage in Kombination mit wöchentlich verabreichtem MTX. Um eine Aussage zur radiologischen Progression zu bekommen, wurden bei ihnen zu diesem Zeitpunkt Röntgenaufnahmen von Händen und Füßen durchgeführt.
Parallel zum klinischen Ansprechen sieht man unter der Certolizumab-MTX-Kombination eine deutliche Besserung der funktionellen Kapazität, d.h. eine Abnahme der krankheitsbedingten Behinderung.
Eine Zusatzauswertung der radiologischen Daten von denjenigen Patienten, die wegen eines fehlenden klinischen Ansprechens (ACR-20 nicht erreicht) in der 16. Woche aus der verblindeten Studie herausgenommen worden waren, zeigte unabhängig davon eine Verzögerung der Röntgenprogression unter Certolizumab Pegol. Dies ist zugleich ein Hinweis darauf, daß die Hemmung der Röntgenprogression unter Certolizumab sehr rasch einsetzt. Die bislang für die Therapie der rheumatoiden Arthritis eingesetzten TNF-alpha-Blocker sind entweder monoklonale Antikörper (Infliximab, Adalimumab, Golimumab) oder lösliche Rezeptoren (Etanercept). Allen gemeinsam ist ein Immunglobulin-G-Fc-Anteil. Die Daten der Rapid-2-Studie zeigen, daß dieser IgG-Fc-Anteil offensichtlich keine Bedeutung für die Wirksamkeit eines TNF-alpha-Blockers hat, denn Certolizumab Pegol kommt als pegylierter Antikörper ohne einen solchen Anteil aus. Die Wirksamkeit der TNF-alpha-Blockade ist demnach offensichtlich auch durch ein Fc-freies Fab-Fragment wie durch Certolizumab Pegol möglich. Die Verträglichkeit und Sicherheit von Certolizumab Pegol entsprach in der RAPID-1-Studie den Daten, die auch von den anderen TNF-alpha-Blockern bekannt sind. Nennenswerte unerwünschte Wirkungen waren eine etwas erhöhte Infektionsrate einschließlich schwerwiegender Infektionen und einzelner Tuberkulosefälle. Die Infektionen betrafen zumeist die oberen Luftwege (Erkältungen, Nebenhöhlenentzündungen, Bronchitis) sowie den Urogenitaltrakt (Harnwegsinfekte). Hinsichtlich der Verträglichkeit erwähnenswert ist die unter Certolizumab Pegol im Vergleich mit anderen, subkutan verabreichten Medikamenten sehr niedrige Rate an lokalen Reaktionen am Injektionsor Referenzen:Keystone E, Heijde D, Mason D Jr, Landewé R, Vollenhoven RV, Combe B, Emery P, Strand V, Mease P, Desai C, Pavelka K. Autor: Priv. Doz. Dr. med H.E. Langer |
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Abstract
