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r-o Special: Nichtsteroidale Antirheumatika in der Schwangerschaft und Stillzeit
Kategorie: Schwangerschaft und Stillzeit, Medikamente In dieser Ausgabe des r-o-Specials werden die Empfehlungen der internationalen Konsensus-Konferenz vom September 2004 zur Therapie mit cortisonfreien Entzündungshemmern (nicht-steroidale Antirheumatika, NSAR) dargestellt. Diese Empfehlungen wurden u. a. von Rheumatologen entwickelt, gelten natürlich aber ebenso für diese Medikamente in anderen Anwendungen (Indikationen). So finden Sie hier auch Antworten auf Fragen wie: Darf ich während der Schwangerschaft Aspirin gegen Kopfschmerzen nehmen? Wenn ja, wie lang?  Cortisonfreie Entzündungshemmern kommen bei fast allen Patienten mit einer entzündlich-rheumatischen Erkrankung zum Einsatz. Man unterscheidet die klassischen, traditionellen Substanzen von den neu entwickelten Coxiben, die ausschließlich oder fast ausschließlich das für die Entzündung verantwortliche Enzym COX-2 hemmen ("selektive COX-2-Hemmer"). r-o-Foto: Priv. Doz. Dr. med. H.E. Langer  Der kleine Paul soll uns auch bei diesem Beitrag begleiten. r-o-Foto: Saskia Trost Bei den cortisonfreien Entzündungshemmern ("normale" Rheuma-Medikamente, cortisonfreie Rheuma-Schmerzmittel, nicht-steroidale Antirheumatika, NSAR) unterscheidet man zwei Substanzgruppen. Die klassischen Substanzen wie Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen oder Piroxicam etc. hemmen sowohl das für die Entzündung verantwortliche Enzym Cyclooxygenase-2 (COX-2) als auch die damit verwandte Cyclooxygenase-1 (COX-1), die als ein sogenanntes "house-keeping-enzyme" für eine ganze Reihe von normalen Körperfunktionen zuständig ist, so die Regulation der Magenschleimbildung als Schutz vor der Magensäure, die Durchblutung der Nieren oder auch die Regulation bestimmter Vorgänge der Blutgerinnung ("Thrombozytenaggregation"). Für die Behandlung von Entzündungen, insbesondere von rheumatischen Entzündungen, ist die Hemmung der COX-1 nicht nötig, sondern eher ungünstig, da diese Hemmung zu einer Beeinträchtigung der normalen Aufgaben dieses Enzyms führt und damit für einen Teil der möglichen Nebenwirkungen dieser Therapie verantwortlich ist, so beispielsweise das erhöhte Risiko von Magengeschwüren. Deshalb wurden Präparate entwickelt, die nur oder fast nur die Cycloogenase-2 hemmen (COX-2-Inhibitoren). Im Gegensatz zu den alten, nicht-selektiven Cyclooxygenase-Hemmern oder -Inhibitoren werden Medikamente aus dieser Substanzgruppe als selektive COX-2-Hemmer oder Coxibe bezeichnet. Die derzeit aus dieser Gruppe zur Verfügung stehenden Medikamente sind Celecoxib (Handelsname Celebrex), Etoricoxib (Handelsname Arcoxia) und Lumiracoxib (Handelsname Prexige). Zur Abgrenzung der klassischen Präparate von den COX-2-selektiven NSAR haben sich die Begriffe tNSAR (traditionelle NSAR) und Coxibe (Cox-selektive NSAR) eingebürgert, die der Einfachheit halber auch hier verwendet werden. NSAR und Schwangerschaftsverlauf In einigen Fallkontroll- und Kohortenstudien wurde eine Assoziation (ein Zusammenhang) zwischen dem Gebrauch von tNSAR und Fehlgeburten beobachtet. Als Ursache wurden Störungen bei der Einnistung des Eis (Nidation) und/oder der Plazentadurchblutung (Durchblutung des Mutterkuchens) vermutet. Eine Metaanalyse zur Anwendung von Acetylsalicylsäure (ASS, Handelsname z.B. Aspirin) im ersten Trimenon (Trimenon: von griech. tri = drei und menos = Monat, d.h. in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten) kam jedoch nicht zu diesem Ergebnis [1-4].
Bei den möglichen Schädigungen von Medikamenten im Zusammenhang mit Zeugung, Schwangerschaft und Geburt unterscheidet man mutagene Wirkungen von teratogenen Wirkungen. Als mutagen werden Effekte bezeichnet, die zu Mutationen, d.h. zu Veränderungen im Erbgut von Mutter, Vater oder Kind führen. Teratogen werden Auswirkungen genannt, die das wachsende Kind im Mutterleib schädigen, d.h. die zu Mißbildungen führen, sich jedoch nicht auf das Erbgut auswirken. Das teratogene Risiko von tNSAR (incl. Acetylsalicylsäure) im ersten Trimenon ist in verschiedenen Studien untersucht worden. In keinem dieser großen Projekte [4-8] mit Daten von mehreren Hunderttausend Schwangerschaften wurde ein erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen gefunden. Daten zur Anwendung von Coxiben im ersten Trimenon liegen nicht vor. Eine Metaanalyse der publizierten Berichte zum Gebrauch von Acetylsalicylsäure (ohne Dosisangabe) während des ersten Trimenon fand kein erhöhtes Risiko für Geburtsfehler wie renale Anomalien (Veränderungen der Nieren) und Herzfehler. Es wurde jedoch ein signifikant erhöhtes Risiko für eine Gastroschisis (Bauchspalte) im Vergleich zu Frauen gefunden, die keine Acetylsalicylsäure eingenommen hatten [9]. Diese Ergebnisse wurden in einer spanischen Studie bestätigt [10].
Der Ductus arteriosus Botalli ist eine Gefäßverbindung, die beim ungeborenen Kind einen Umgehungskreislauf der Lunge herstellt. Nach der Geburt muß sich dieser Umgehungskreislauf schließen, damit die Lunge durchblutet wird und das Kind nun nicht mehr über den Mutterkuchen (die Placenta) der Mutter mit Sauerstoff versorgt wird, sondern durch die eigene Atmung und seine Lungen seine Sauerstofversorgung selber übernimmt. Da sowohl COX-1 und auch COX-2 in der glatten Muskulatur des Ductus arteriosus ausgebildet ("exprimiert") werden, kann theoretisch die Gabe von tNSAR und Coxiben in der fortgeschrittenen Schwangerschaft zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus Botalli führen und dadurch einen erhöhten Druck im Lungenkreislauf auslösen [11].
COX-1 wird in den renalen Tubuli und COX-2 in den der renalen Medulla exprimiert. Unerwünschte Wirkungen auf die fetale Nierenfunktion sind unter tNSAR und Coxiben beschrieben [15, 17-19].
COX-1 und COX-2 sind an der Ovulation (Eisprung) und an der Nidation (Einnistung des Eis) beteiligt. Es gibt einige Fallberichte und kleine Studien über eine vorübergehende Unfruchtbarkeit nach einer Behandlung mit Indometacin, Diclofenac, Piroxicam und Naproxen [20-22].
Die Mehrzahl der NSAR wird in sehr kleinen Mengen mit der Muttermilch ausgeschieden [24, 25]. Die American Academy of Pediatrics erachtet Flufenaminsäure, Ibuprofen, Indometacin, Diclofenac, Mefenaminsäure, Naproxen, Piroxicam und Tolmetin als geeignet für eine Therapie während der Stillzeit [26]. Acetylsalicylsäure in einer Dosis von mehr als 100 mg/die sollte vorsichtig angewendet werden, da es bei dem gestillten Kind möglicherweise zu unerwünschten Wirkungen kommen kann [26].
• tNSAR und Coxibe können die Ovulation verhindern oder verzögern • tNSAR sind nicht teratogen und dürfen während des ersten und zweiten Trimenon, d.h. in den ersten 6 Schwangerschaftsmonaten verabreicht werden. • Aktuell liegen keine zuverlässigen Daten zu den Coxiben vor. Sie sollten deshalb in der Schwangerschaft nicht eingesetzt werden. • Nach der 20. Schwangerschaftswoche können alle NSAR (mit Ausnahme von Acetylsalicylsäure <100 mg / die, niedrig dosiert) zu einer Einengung des ductus arteriosus führen und die Nierenfunktion beeinträchtigen. • Alle NSAR mit Ausnahme von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure sollten nach der 32. Schwangerschaftswoche abgesetzt werden. • Es konnte kein Konsens gefunden werden, wann niedrig dosierte Acetylsalicylsäure vor der Geburt abgesetzt werden muss. Einige Fachleute raten, die Acetylsalicylsäure eine Woche vor einer Geburt mit geplanter Epiduralanästhesie abzusetzen. Andere Experten therapieren hingegen ihre Patientinnen mit Anti-Phospholipid-Syndrom weiter mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure, da der Nutzen das Hämatomrisiko bei einer Epiduralanästhesie überwiegt. • Das Kind sollte kurz vor der nächsten Einnahme von NSAR gestillt werden, da die Konzentration in der Muttermilch zu diesem Zeitpunkt am niedrigsten ist.
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Anti-inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction
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