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Die Ära der Biologika – Chronik einer Erfolgsgeschichte. Biologika machen Remission bei Rheumatoider Arthritis möglich

Etanercept ist ein rekombinant hergestelltes humanes lösliches TNF-α-Rezeptorfusionsprotein.

Lange Zeit waren die Erfolgsaussichten in der Behandlung der Rheumatoiden Arthritis (RA) relativ gering und die therapeutischen Interventionen konzentrierten sich vor allem auf eine Linderung der Schmerzen und der Symptomatik. Mit Einführung der Biologika stand erstmals eine Medikamentenklasse zur Verfügung, die gezielt in den Entzündungsprozess eingreift. In Kombinationstherapie mit Basistherapeutika wurde Remission erstmals zu einem realistischen Therapieziel: Die Krankheitsprogression konnte bei vielen Patienten effektiv verlangsamt oder gar gestoppt werden.

(Mittwoch, 04.04.2012, Pressemitteilung Pfizer / Dr. Barbara Missler-Karger)
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Seither haben die Biologika Erfolgsgeschichte geschrieben, wie Experten aus Klinik und Praxis auf einem Pressegespräch deutlich machten. Daten aus mittlerweile zwölf Jahren Biologikatherapie dokumentieren eine gute Langzeitwirksamkeit und -verträglichkeit dieser Substanzen. Sie bilden nicht nur einen Meilenstein in der Therapie der Rheumatoiden Arthritis, sondern sind auch fest etabliert in der Behandlung von weiteren Indikationen wie der Ankylosierenden Spondylitis, der Juvenilen Idiopathischen Arthritis, der Psoriasis-Arthritis sowie der Plaque-Psoriasis und der Juvenilen Plaque-Psoriasis.

Während sich im 19. und 20. Jahrhundert in vielen Bereichen der Medizin große Umwälzungen vollzogen, galt die Disziplin Rheumatologie lange Zeit als „Stiefkind“ der Inneren Medizin. Das Behandlungsziel war in erster Linie Symptomlinderung, therapeutische Innovationen ließen lange Zeit auf sich warten.

Die synthetischen DMARDs (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) brachten dann einen ersten großen Fortschritt gegenüber der rein symptomatischen Behandlung, doch war ihr Einfluss auf das entzündliche Geschehen begrenzt und der relativ langsame Wirkeintritt zeigte sich als ein limitierender Faktor in der Therapie.

Mit den biotechnologisch hergestellten Biologika brach eine neue Ära der Rheumatherapie an. Erstmals stand eine zielgerichtete Therapie zur Verfügung, die mit der Hemmung des Entzündungsmoleküls TNF-α (Tumornekrosefaktor alpha) an der Ursache der rheumatischen Erkrankung ansetzte [1].

TNF-α-Inhibitoren der ersten Stunde waren Etanercept, das im Jahr 2000 zur Therapie der RA in Deutschland zugelassen wurde, gefolgt von Infliximab und Adalimumab.

Etanercept ist das einzige rekombinant hergestellte humane lösliche TNF-α-Rezeptorfusionsprotein, während es sich bei Infliximab und Adalimumab um monoklonale Antikörper handelt. Die unterschiedliche molekulare Struktur kann zu unterschiedlichen pharmakologischen Profilen führen und Auswirkungen auf die Immunogenitätsprofile der Biologika haben [2].

Etanercept ist nicht mit der Bildung neutralisierender Antikörper assoziiert, weil seine Bindungsdomänen weitgehend denen der natürlicherweise vorkommenden TNFRezeptoren entsprechen [3]. Dagegen können die monoklonalen Antikörper eine Immunantwort auslösen, die mit der Bildung von Anti-Wirkstoff-Antikörpern in Verbindung gebracht wird. Dies kann möglicherweise zu einem sinkenden Wirkstoffspiegel [4] und dadurch zu einem verringerten Ansprechen auf die Therapie führen [1,5]

Die Mission: Remission
Professor Markus Gaubitz, Münster, würdigte die TNF-α-Inhibitoren als eine der wichtigsten therapeutischen Innovationen der letzten Jahrzehnte: „Die Biologika haben einen revolutionären Fortschritt in der Therapie entzündlicher Erkrankungen gebracht: Ihre Wirkung beginnt relativ schnell – innerhalb weniger Tage bis Wochen. Wir sehen in der Praxis mittlerweile eine hohe Rate kompletter Remissionen und können eine radiologisch nachweisbare Destruktion der Gelenke verhindern – und das bei guter Verträglichkeit. Die Patienten profitieren deutlich durch den Erhalt der Lebensqualität und der Arbeitsfähigkeit.“

Die Krankheitslast durch die RA war in der „Prä-Biologika“-Ära hoch: Die Lebenserwartung der Patienten war um rund vier bis zehn Jahre verkürzt. Rund die Hälfte der Patienten mit einer hohen Krankheitsaktivität wurde in Deutschland innerhalb der ersten fünf Krankheitsjahre berentet [6]. Schmerzen, Steifigkeit und vielfache Einschränkungen wurden als unabänderlich betrachtet.

„Der Paradigmenwechsel in der Behandlung der RA spiegelt sich auch im Wandel der Therapieziele wider: Als realistisches Therapieziel gilt heute die Remission – definiert als niedriger DAS28 (Disease Activity Score 28) von kleiner als 2,6, keine radiologischen Zeichen einer Gelenkdestruktion sowie den Erhalt der Funktion“, betonte Gaubitz.

Wegweisend für den Paradigmenwechsel im Hinblick auf die therapeutischen Erwartungen waren die Ergebnisse aus der COMET*-Studie [7]. Für diese kontrollierte klinische Studie waren erstmals die beiden Parameter Remission (DAS28) und der radiologische Nachweis einer gestoppten Progression als primäre Endpunkte festgelegt worden.

Patienten mit aktiver früher RA erhielten entweder eine Therapie mit einer Kombination aus Methotrexat (MTX) und Etanercept oder eine Monotherapie mit MTX. Eine frühzeitige und kontinuierliche Kombination aus Etanercept und MTX führte in der Studie häufiger zu einer klinischen Remission als die MTX-Monotherapie. Bei signifikant mehr Patienten kam es zudem zu einer radiologischen sowie funktionellen Remission.

Biologika-Register: Real-Life-Daten aus der Praxis
Neben klinischen Studiendaten liegen zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit einer Therapie mit Biologika auch umfangreiche Daten aus verschiedenen nationalen und internationalen Registern vor, die in der Regel von unabhängigen wissenschaftlichen Fachgesellschaften geführt werden. Diese prospektiven Langzeitbeobachtungen gelten als wichtige Quelle für Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten unter Alltagsbedingungen und wurden zum Teil schon kurze Zeit nach der Einführung der ersten Biologika eingerichtet.

Dr. Frank Behrens, Frankfurt am Main, skizzierte die Vorteile der Daten, die im Versorgungsalltag gesammelt werden konnten: „Die medikamentösen Therapien erfolgen je nach individueller Situation des Patienten und Entscheidung des Behandlers, die Beobachtungsdauer ist unbegrenzt bei hohen Teilnehmerzahlen, die ohne strenge Einschlusskriterien den gesamten Patienten-Querschnitt umfassen.“

Das deutsche RABBIT gehört zu den Biologika-Registern der ersten Generation und wird seit dem Jahr 2000 geführt [8]. Es dient der Beobachtung des Krankheits- und Therapieverlaufs von Patienten mit RA und evaluiert die Wirksamkeit und Sicherheit von Biologika im Vergleich zu konventionellen Basistherapien.

Die Daten aus dem deutschen Register mit über 10.000 erwachsenen Patienten zeigen über einen langen Beobachtungszeitraum übereinstimmend eine gute Effektivität der Biologika und dass die Therapie mit TNF-α-Inhibitoren trotz eines insgesamt gering erhöhten Risikos für schwerwiegende Infektionen auch unter Praxisbedingungen ein gutes Sicherheitsprofil aufweist [9].

Neue Klassifikationskriterien auf dem Prüfstand
Nachdem durch die Einführung der Biologika die Remission der RA zu einem realistischen Behandlungsziel geworden ist, hat dies auch Eingang in die nationalen und internationalen Leitlinien zur Diagnose und Therapie der RA gefunden.

Professor Hubert Nüßlein, Nürnberg, verwies in diesem Zusammenhang auf die zunehmende Bedeutung der Früherkennung und frühzeitigen therapeutischen Intervention: „Wenn wir das Fortschreiten der Krankheit verhindern oder stark verlangsamen können, ist es umso wichtiger, durch eine rechtzeitige therapeutische Intervention Patienten vor dauerhaften Gelenkschäden und Funktionseinschränkungen zu bewahren. Dies setzt allerdings eine frühe Diagnosesicherung und Intervention voraus, so wie dies die interdisziplinäre Leitlinie der DGRh (Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie) zum Management der frühen Rheumatoiden Arthritis fordert [10].“

Dann sollte unverzüglich innerhalb der ersten drei Monate nach Beginn der Beschwerden eine krankheitsmodifizierende Therapie begonnen werden. Denn gerade zu Beginn der RA schreiten radiologisch nachweisbare Gelenkdestruktionen am stärksten fort.

Die DGRh-Leitlinie empfiehlt initial bei einer frühen RA Methotrexat (MTX). Wenn Patienten darauf nicht ausreichend ansprechen, sollte im nächsten Schritt die Zugabe eines weiteren DMARD erfolgen. Spätestens bei einem erneuten nicht hinreichenden Ansprechen ist die sehr wirksame Kombination MTX plus Biologikum einzusetzen.

Um die frühe Diagnose der RA zu verbessern und damit den frühen Therapiebeginn zu fördern, haben die internationalen Fachgesellschaften ACR (American College of Rheumatology) und EULAR (European League against Rheumatism) neue Klassifikationskriterien für die RA definiert.

Das Ende der Hilflosigkeit
Auch im Hinblick auf die Lebensqualität hat die Therapie mit Biologika deutliche Verbesserungen für Patienten gebracht. Dies dokumentieren die Ergebnisse verschiedener klinischer Studien und Register. Im schwedischen ARTIS-Register wurde die Entwicklung der geleisteten Arbeitsstunden pro Woche bei RA-Patienten untersucht, die bis zu fünf Jahre mit TNF-α-Hemmern behandelt wurden [11].

„Bei den RA-Patienten konnte in dieser Zeit eine Steigerung der Arbeitsfähigkeit und der Lebensqualität verzeichnet werden“, sagte Dr. Rieke Alten, Berlin. Auch die erhöhten Mortalitätsraten, die bei RA-Patienten beobachtet werden, können durch eine Biologika-Therapie günstig beeinflusst werden, so dass sie im Vergleich zur Bevölkerung nicht mehr höher liegen [12].

Dass eine schwere Erkrankung wie die Rheumatoide Arthritis seit einigen Jahren mit Biologika effektiv therapiert werden kann, hat nicht nur bei den Patienten, sondern auch bei den Ärzten zu mehr Zuversicht geführt.

Dr. Rieke Alten erläuterte dies näher: „Die Einführung der Biologika hat die Versorgungssituation von Patienten mit Rheumatoider Arthritis enorm verbessert. Viele können ein normales Alltagsleben führen, schwere Verlaufsformen sind mittlerweile seltener geworden. Davon hat die Rheumatologie profitiert.“

* COMET: combination of methotrexate and etanercept in active early rheumatoid arthritis trial

Literatur:
1 Anderson PJ. Semin Arthritis Rheum 2005;34(Suppl1):19-22
2 Moots RJ et al. Clin Exp Rheumatol 2011;29:26-343
3 Flood J. Manag Care 2009;18(4 suppl 3):1-5
4 Bartelds GM et al. JAMA 2011;305(14):1460-1468
5 Lutt JR et al. Drugs 2008;68(5):591-606
6 Bräuer W et al. Z Rheumatol 2002;61:426-434
7 Emery P et al. Lancet 2008;372: 375–82
8 Strangfeld A et al. Ann Rheum Dis. 2009;68(12):1856-62
9 Greenberg JD et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:380-386
10 Schneider M et al. Interdisziplinäre Leitlinie. Management der frühen rheumatoiden Arthritis. 3. überarbeitete und erweiterte Auflage. Springer 2011. www.dgrh.de/leitlinien.html
11 Augustsson J, et al. Ann Rheum Dis 2010;69:126-131
12 Carmona L. Ann Rheum Dis 2007;66: 880-5

Quelle: Pressemitteilung
Pfizer Deutschland GmbH
Unternehmenskommunikation
Ulrike Großheim

Medizin & PR GmbH
Gesundheitskommunikation
Heike Hallenberg

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